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Bayer gab heute den Start des klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramm „OCEANIC“ mit Asundexian, einem oralen Faktor-XIa-(FXIa)-Hemmer, bekannt. Das Programm untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Asundexian als potenzielle neue Behandlung bei Patienten mit Vorhofflimmern sowie bei Patienten mit einem nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall oder einer Hochrisiko-TIA (transitorische ischämische Attacke).

Faktor XI ist ein Protein im Blut, das im Rahmen der Blutgerinnungskaskade in seine aktive Enzymform (Faktor XIa) umgewandelt wird. Faktor XI ist ein vielversprechendes und differenziertes Ziel für die Entwicklung sicherer Antikoagulanzien, da es eine entscheidende Rolle bei der pathologischen gegenüber der normalen Thrombusbildung spielt und die Hämostase von der Thrombose entkoppelt. Patienten mit angeborenem genetischem Faktor-XI-Mangel weisen ein geringeres Risiko für venöse Thromboembolien und ischämische Schlaganfälle auf, haben aber selten spontane Blutungen.¹ Das OCEANIC-Programm soll das Potenzial von Asundexian bewerten, Patienten vor pathologischer Thrombusbildung zu schützen ohne das Blutungsrisiko entsprechend zu erhöhen, mit dem Ziel das Nutzen-Risiko-Profil im Vergleich zu aktuellen Behandlungsoptionen zu verbessern. FXIa-Inhibitoren, die die Blutgerinnung durch FXIa-Hemmung selektiv modulieren, könnten einen grundlegend neuen Ansatz für die antithrombotische Behandlung darstellen. Sie haben das Potenzial Thrombosen zu verhindern aber dennoch hämostatische Gerinnsel zuzulassen, die für die Heilung von Verletzungen essenziell sind.

Die Initiierung des OCEANIC-Programms basiert auf den Daten des Phase-II-PACIFIC-Programms. Die Phase-IIb-Studien PACIFIC-STROKE² und PACIFIC-AMI³ verglichen die Sicherheit und Wirksamkeit von Asundexian mit Placebo zusätzlich zur standardmäßigen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall bzw. einem akuten Myokardinfarkt (AMI). Beide Studien zeigten für Asundexian konsistente, mit dem Placebo-Arm vergleichbare und von der Hintergrundtherapie unabhängige Sicherheitsergebnisse. Die Daten aus dem abgeschlossenen klinischen Phase-IIb-Studienprogramm PACIFIC, einschließlich der zuvor veröffentlichten Daten aus der PACIFIC-AF-Studie⁴ (Vorhofflimmern), stützen weiter die Hypothese, dass Asundexian das Risiko von thromboembolischen Ereignissen verringern kann, ohne das Blutungsrisiko signifikant zu beeinflussen.

„Bedenken hinsichtlich des Blutungsrisikos führen dazu, dass derzeit viele Patienten suboptimal oder gar nicht behandelt werden“, sagte Dr. Ashkan Shoamanesh, Associate Professor of Medicine (Neurologie) an der McMaster University. „In den PACIFIC-Studien sahen wir ermutigende Daten zu Blutungen, die darauf hindeuten, dass Asundexian thromboembolischen Ereignissen vorbeugen kann, ohne das Blutungsrisiko entsprechend zu erhöhen. Wenn dies bestätigt wird, könnte Asundexian eine potenzielle neue Therapie bieten und zur Verbesserung der Patientenversorgung beitragen.“

„Mit der Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien haben wir für unsere Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, erhebliche Fortschritte erzielt. Aber wir haben immer noch Patienten, die keine Therapie bekommen, oder für die ein ungedeckter Bedarf an alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Thromboseprävention besteht“, sagte Manesh Patel, Richard S. Stack Distinguished Professor, Leiter der Abteilung für Kardiologie und Co-Direktor des Herzzentrums an der Duke Universität. „Das Phase-III-Programm OCEANIC ist der wesentliche nächste Schritt, um mehr Daten für Asundexian für diesen großen Therapiebereich zu generieren.“

„Mit unserer langjährigen Erfahrung und Expertise sind wir besonders stark auf dem Gebiet der Antikoagulation und konnten so wesentlich zum Leben von über 100 Millionen Patienten beitragen. Mit Fokus auf die Faktor-XI(a)-Hemmung streben wir einen weiteren Paradigmenwechsel an. Wir untersuchen eine neue Klasse von Antithrombotika, die das Potenzial eines verbesserten Nutzen-Risiko-Profils im Vergleich zu aktuellen Behandlungsoptionen hat“, sagte Christian Rommel, Mitglied des Executive Committee der Division Pharmaceuticals der Bayer AG und Leiter Forschung und Entwicklung. „Das zugrunde liegende Wissen zu FXIa und die Phase-II-Daten, die insbesondere die Sicherheit von Asundexian belegen, stimmen uns zuversichtlich, das Prüfpräparat in Phase III zu bringen, mit dem Ziel wichtige therapeutische Bereiche zu adressieren. OCEANIC ist eines der größten Phase-III-Projekte, die Bayer bisher unternommen hat. Unser klares Ziel ist es, eine neue Behandlungsoption zu entwickeln, die thrombotische Ereignisse verhindert.“

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm „OCEANIC“ startet mit zwei großen multinationalen Studien, OCEANIC-AF und OCEANIC-STROKE, in die bis zu 30.000 Patienten in über 40 Ländern aufgenommen werden.

OCEANIC-AF wird Asundexian im Vergleich zu Apixaban bei Patienten mit Vorhofflimmern untersuchen. Das primäre Ziel der Studie ist es, die Auswirkungen auf die Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien zu bestimmen und darüber hinaus ein geringeres Blutungsrisiko in der Behandlung mit Asundexian im Vergleich zu Apixaban aufzuzeigen. Die ersten Patienten sollen noch in diesem Jahr eingeschlossen werden.

OCEANIC-STROKE wird eine Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten nach einem nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall oder einer Hochrisiko-TIA (transitorische ischämische Attacke) sein, zusätzlich zur standardmäßigen Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern. Das primäre Ziel der Studie ist es, ein geringeres Risiko für einen ischämischen Schlaganfall im Vergleich zu Placebo aufzuzeigen, ohne dass das Blutungsrisiko signifikant ansteigt. Durch die selektive Modulation der Blutgerinnung wird der einmal täglich oral einzunehmende FXIa-Hemmer Asundexian als Behandlungsoption zur Thromboseprävention untersucht.

Über PACIFIC-STROKE²
PACIFIC-STROKE war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen, Dosisfindungsstudie der Phase IIb zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Asundexian bei Patienten nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall. Die Ziele der Studie waren die Bewertung des Zusammenhangs von Dosis und Wirkung und des Blutungsprofils von Asundexian im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer single (SAPT) oder dualen (DAPT) Thrombozytenaggregationshemmung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aus symptomatischem ischämischem und stummem Schlaganfall, der mittels MRT entdeckt wurde. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere ISTH-Blutung und klinisch relevante nicht schwere Blutung. An der Studie nahmen 1808 Patienten an 196 Standorten in 23 verschiedenen Ländern teil. Alle Patienten mussten innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome mit der Studienbehandlung beginnen und die Behandlung über 26 bis 52 Wochen fortsetzen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu SAPT oder DAPT einmal täglich Asundexian 10 mg, 20 mg oder 50 mg Tabletten zum Einnehmen oder Placebo. Asundexian, zusätzlich zur standardmäßigen Thrombozytenaggregationshemmung, zeigte eine zum Placebo-Arm vergleichbare Sicherheit. Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, Wirksamkeit zu zeigen, generierte sie Daten zur Prävention erneuter ischämischer Schlaganfälle. Die Ergebnisse der PACIFIC-STROKE-Studie wurden in einem Peer-Reviewed-Journal akzeptiert.

Über PACIFIC-AMI³
PACIFIC-AMI war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen, Dosisfindungsstudie der Phase IIb zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Asundexian bei Patienten nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI). Die Studie verglich Asundexian 10 mg, 20 mg oder 50 mg Tabletten, die einmal täglich oral eingenommen wurden, mit Placebo zusätzlich zu einer standardmäßigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und Stentthrombose. Primärer Sicherheitsendpunkt waren Blutungen des Typs 2, 3 und 5 entsprechend der Blutungsdefinition des Bleeding Academic Research Consortium (BARC). 1.601 Patienten wurden randomisiert in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 157 Standorte in 23 Ländern. Bei allen Patienten wurde die Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Krankenhauseinweisung, aufgrund des Index-AMI-Ereignisses, begonnen und für 26 bis 52 Wochen fortgesetzt. Asundexian wurde, in Kombination mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT), im Vergleich zu Placebo gut vertragen und zeigte vergleichbare Sicherheitsdaten, einschließlich Blutungen. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Unterschiede bei thrombotischen Ereignissen zu testen. Die Ergebnisse der PACIFIC-AMI-Studie wurden heute zeitgleich online in der Fachzeitschrift Circulation veröffentlicht (28. August 2022).

Über PACIFIC-AF
PACIFIC-AF war eine randomisierte, doppelblinde Phase-IIb-Dosisfindungsstudie, in der Asundexian 20 mg oder 50 mg einmal täglich mit Apixaban zweimal täglich verglichen wurde bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem CHA₂DS₂-VASc-Score ≥ 2 bei Männern oder ≥ 3 bei Frauen und mit erhöhtem Blutungsrisiko. Der primäre Endpunkt war die Kombination aus schweren oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen. Beide Dosierungen von Asundexian (20 mg und 50 mg) führten zu signifikant niedrigeren Blutungsraten im Vergleich zu Apixaban (Verhältnis der Inzidenzen von 0.33 bezogen auf gepoolte Dosen) mit einer deutlichen In-vivo-FXIa-Hemmung. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Unterschiede in den Raten thrombotischer Ereignisse zu erkennen oder zu testen.

Über das klinische Studienprogramm FXIa
Das klinische Phase-IIb-Studienprogramm PACIFIC beinhaltete drei Phase-IIb-Studien, die sich jeweils auf eine der folgenden Erkrankungen konzentrierten: Vorhofflimmern (Herzrhythmusstörung), kürzlich aufgetretener nicht-kardioembolischer ischämischer Schlaganfall und oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (Herzinfarkt). Die klinischen PACIFIC-Studien waren Teil des weltweit umfassendsten Phase-IIb-FXIa-Programms, an dem bisher mehr als 4.000 Patienten teilgenommen haben. Das Programm folgt auf das Rivaroxaban-Programm von Bayer, das größte und umfangreichste Forschungsprogramm, das jemals im Bereich Thrombose durchgeführt wurde und ist ein Beleg für das Engagement von Bayer, den ungedeckten medizinischen Bedarf einer wachsenden Anzahl von unterversorgten Patienten mit unterschiedlichen kardiovaskulären Erkrankungen zu decken.

Weitere Informationen zu diesen Studien finden Sie unter https://www.clinicaltrials.gov/ Die nationalen klinischen Studiennummern für diese Studien sind PACIFIC-STROKE (nicht-kardioembolischer ischämischer Schlaganfall, NCT04304508), PACIFIC-AMI (Myokardinfarkt, NCT04304534) und PACIFIC-AF (atrial fibrillation, Vorhofflimmern, NCT04218266).

Über Asundexian- und FXIa-Hemmer
Die FXIa-Hemmung wirkt gezielt auf ein Protein, das an der pathologischen Thrombusbildung beteiligt ist, lässt jedoch den Signalweg der physiologischen Gefäßheilung intakt. Durch die selektive Modulation des Gerinnungssystems hat Asundexian das Potenzial Ereignisse wie Schlaganfall und AMI zu verhindern, ohne das Blutungsrisiko entsprechend zu erhöhen. Asundexian wird derzeit als potenzielle verbesserte Behandlungsoption in der Thromboseprävention untersucht.

*Asundexian ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Prüfpräparat und wurde weltweit bislang nicht zur Anwendung zugelassen.

Über Vorhofflimmern
Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Bei Vorhofflimmern ziehen sich die Vorhöfe des Herzens unregelmäßig zusammen.⁵ Infolgedessen entleeren sich die Vorhöfe nicht vollständig und das Blut fließt nicht richtig, wodurch sich potenziell Blutgerinnsel bilden können. Diese Blutgerinnsel können sich lösen und zum Gehirn wandern, was zu einem Schlaganfall führen kann.⁶

Über Schlaganfälle
Schlaganfälle sind weltweit die zweithäufigste Todesursache. Schlaganfälle lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: hämorrhagische und ischämische Schlaganfälle. Bei 85 % aller Schlaganfälle handelt es sich um ischämische Schlaganfälle, die durch eine Unterbrechung der Blutzufuhr im Gehirn aufgrund einer Blockade, z. B. eines Blutgerinnsels, verursacht werden. Wenn das Blut Teile des Gehirns nicht erreichen kann, sterben die Gehirnzellen aufgrund des Sauerstoffmangels ab. Ein Schlaganfall kann zu schwerwiegenden Bewegungseinschränkungen, Lähmungen, zu mitunter dauerhaften Sprach- oder Sehstörungen und zum Tod führen.

Referenzen
1. Georgi B, Mielke J, Chaffin M, et al. Leveraging Human Genetics to Estimate Clinical Risk Reductions Achievable by Inhibiting Factor XI. Stroke. 2019 Nov;50(11):3004-3012. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.026545. Epub 2019 Sep 27. PMID: 31558144; PMCID: PMC6824502.
2. Study to Gather Information About Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients Following a Recent Non Cardioembolic Ischemic Stroke Which Occurs When a Blood Clot Has Formed Somewhere in the Human Body (But Not in the Heart) Travelled to the Brain. (PACIFIC-STROKE), https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04304508
3. Study to Gather Information About the Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients
Following an Acute Heart Attack (PACIFIC-AMI), https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04304534
4. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet 2022;399:1383–1390. Available here: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00456-1/fulltext. Last accessed: August 2022.
5. NHS choices. Atrial fibrillation. Erreichbar unter: http://www.nhs.uk/Conditions/Atrial-fibrillation Besucht: März 2022
6. NHS choices. Atrial fibrillation complications. Erreichbar unter: http://www.nhs.uk/Conditions/Atrial-fibrillation/Pages/Complications.aspx Besucht: März 2022